Ni Melody Petersen | Los Angeles Times | Mayo 29, 2016
Mahigit isang dekada na ang nakalilipas, inisip ng mga mananaliksik sa Gilead Sciences na nagkaroon sila ng tagumpay: isang bagong bersyon ng susi ng kumpanya HIV gamot na hindi gaanong nakakalason sa mga bato at buto.
Ang mga klinikal na pagsubok ng bagong tambalan sa mga pasyenteng positibo sa HIV sa Los Angeles at ilang iba pang mga lungsod ay tila sumusuporta sa kanilang optimismo. Ang mga pasyente ay nangangailangan lamang ng isang maliit na bahagi ng dosis, na lumilikha ng pagkakataon ng mas kaunting mapanganib na mga epekto.
Ngunit noong 2004, nang ang Foster City biotech firm ay naghahanda para sa pangalawa at mas malaking round ng pag-aaral ng pasyente, itinigil ng mga executive ng Gilead ang pananaliksik. Ang mga resulta ng maagang pag-aaral ng pasyente ay hindi mai-publish sa loob ng maraming taon dahil ang orihinal na gamot – tenofovir – ay naging isa sa mga pinaka-iniresetang gamot sa mundo para sa HIV, na may $11 bilyon na taunang benta.
Pero mahigit anim na taon, noong 2010, sinimulan muli ng Gilead ang mga pagsubok na iyon. Ang bagong bersyon ng gamot, na sinasabi ng kumpanya na mas ligtas, ay naaprubahan noong Nobyembre sa ilalim ng tatak na Genvoya.
Ang mga desisyon ng mga executive ay naninindigan na palawigin ang dominasyon ng Gilead sa pandaigdigang merkado ng gamot sa HIV sa loob ng maraming taon. Ipinapalagay ng mga analyst na ang kumpanya ay aani ng sampu-sampung bilyong dolyar sa mga benta na kung hindi man ay nawala sa pag-expire ng patent ng tenofovir sa 2018.
Natuwa ito sa mga namumuhunan ng kumpanya. Ngunit ito ay nagdulot ng pagpuna sa mga pasyente at tagapag-alaga, at nag-udyok ng isang demanda. Naniniwala ang mga kritiko na ang bago, hindi gaanong nakakapinsalang anyo ng gamot ay maaaring binuo nang mas maaga – at hindi dahil gusto ng kumpanya na palawigin ang mga kita na protektado ng patent nito.
Ngayon, ang tenofovir ay kinukuha ng higit sa 627,000 Amerikano, o humigit-kumulang 80% ng mga ginagamot para sa HIV, at 9 milyon pa sa buong mundo.
Sa pagbabalik-tanaw, sinabi ni Tim Horn ng Treatment Action Group, na nagtataguyod para sa mga pasyente ng AIDS: “Iyan ay isang dekada ng potensyal na maiiwasang pagkalason sa bato at buto.”
Sinabi ni Horn na ang desisyon ng Gilead na ipagpatuloy ang mga pagsubok dahil malapit nang mag-expire ang patent ng orihinal na gamot ay "nagmumungkahi na ito ay higit pa tungkol sa pangingibabaw sa merkado kaysa ito ay tungkol sa may hangganang mapagkukunan para sa pananaliksik at pag-unlad."
Sinabi ng mga executive ng Gilead na ang pag-expire ng patent ng gamot ay walang kinalaman sa kanilang desisyon na ihinto ang mga pagsubok noong 2004.
"Simplistic na tumingin pabalik at sabihin, mabuti, ang TAF ay isang mas ligtas na bersyon at bakit hindi mo ito binuo nang mas maaga," sabi ni Norbert Bischofberger, ang punong siyentipikong opisyal ng kumpanya, gamit ang shorthand na pangalan para sa bagong gamot.
Sinabi ni Bischofberger na itinigil ng Gilead ang proyekto upang ilipat ang pera sa paghahanap ng isa pang uri ng gamot sa HIV, na kilala bilang isang integrase inhibitor. Sinimulan muli ng kumpanya ang pananaliksik pagkaraan ng ilang taon, sinabi niya, pagkatapos nitong makita ang pangangailangan para sa isang hindi gaanong nakakalason na gamot para sa pagtanda ng mga pasyente ng HIV, na mas madaling kapitan sa mga problema sa bato at buto.
"Noon ay sinabi namin, 'Balikan natin ang TAF,'" sabi ni Bischofberger.
Pagprotekta sa mga presyo
Dahil sa bilyun-bilyong dolyar na kita ang nakataya, ang mga kumpanya ng parmasyutiko ay lubos na nauudyok na panatilihing protektado ng mga patent ang kanilang mga blockbuster brand, na pumipigil sa mga generic na gamot sa pagbaha sa merkado at pagpapababa ng mga presyo.
Ang isang patent ay nagpapahintulot sa isang kumpanya na eksklusibong magbenta ng gamot sa loob ng 20 taon, na nagbibigay ng oras upang mabawi ang halaga ng pagtuklas at kumita. Sa pamamagitan ng pagbabago sa formula ng isang gamot, pagsasama nito sa iba pang mga gamot o kahit na pagpapalit ng dispenser nito, ang isang kumpanya ay maaaring maghain ng karagdagang mga patent at pahabain ang panahon kung kailan ito makakapagsingil ng mga premium na presyo.
Bago mag-expire ang patent sa blockbuster na gamot ng AstraZeneca na Prilosec, halimbawa, binago ng kumpanya ang formula upang lumikha ng Nexium. Sinabi ng kumpanya na ang Nexium ay mas epektibo sa pagpapagamot ng mga komplikasyon ng talamak na heartburn, kahit na iyon ay isang pag-aangkin ng ilang mga kritiko na hindi pagkakaunawaan. Ang ibang mga kumpanya ay gumawa ng mas mahabang acting o controlled-release formula gaya ng sleeping pill na Ambien CR.
Ngunit ang mataas na presyo ng mga gamot na may tatak ay naglagay sa mga kumpanya ng gamot sa ilalim ng matinding pagsisiyasat sa mga nakaraang taon, at ang Kongreso ay nagsagawa ng mga pagdinig upang mag-imbestiga. Ang paggasta sa gamot sa US, batay sa mga presyo ng invoice sa mga parmasya, ay tumaas ng 12% noong nakaraang taon, ayon sa IMS Health, na nagbebenta ng data sa industriya.
Ang Gilead ay isa sa mga nangingibabaw na kumpanya ng gamot sa mundo ngayon dahil sa tagumpay nito sa paggawa ng tenofovir bilang pundasyon ng paggamot sa HIV. Ang isang taon ng paggamot sa mga gamot sa HIV ng Gilead ay nagkakahalaga ng humigit-kumulang $30,000, karamihan sa mga ito ay binabayaran ng mga tagaseguro o ng gobyerno.
Ang gamot ay bahagi na ngayon sa lima sa nangungunang anim na regimen ng gamot sa HIV na inirerekomenda ng isang pambansang panel upang labanan ang human immunodeficiency virus. Itinuturing ito ng World Health Organization sa mga mahahalagang gamot sa mundo.
Inaasahan ng mga analyst ng Wall Street na ang benta ng gamot sa HIV ng kumpanya ay magsisimulang bumagsak sa 2018 kapag nag-expire ang patent sa orihinal na gamot. Ngunit nagbago ang hulang iyon sa pagdating ng bagong tabletang Genvoya ng Gilead – isang kumbinasyon ng TAF at tatlong iba pang mga gamot.
Ang mga compound sa Genvoya ay protektado ng maraming patent, ang huli ay mag-e-expire na ngayon sa 2032 – mahigit 40 taon pagkatapos maimbento ang tenofovir.
Si James Krellenstein ng ACT UP, isang grupo ng aktibista para sa mga pasyente ng AIDS, ay naniniwala na ang kumpanya ay naantala ang pagbuo ng isang hindi gaanong nakakalason na bersyon ng tenofovir upang mapalawak ang mga kita nito. "Sa tingin ko ito ay kamangha-manghang hindi etikal na pag-uugali," sabi niya.
Sa unang bahagi ng taong ito, ang AIDS Healthcare Foundation na nakabase sa Los Angeles, na nagpapatakbo ng mga klinika at parmasya para sa mga pasyente ng AIDS, ay nagdemanda sa Gilead, na sinasabing naantala nito ang hindi gaanong nakakalason na anyo ng tenofovir upang manipulahin ang sistema ng patent at panatilihing mataas ang presyo.
Ang foundation, na bumibili ng mga gamot na nakabatay sa tenofovir para sa marami sa 600,000 pasyente nito sa buong mundo, ay tinawag ang mga galaw ng Gilead na "isang kalkulado, anticompetitive na maniobra" na naglalayong panatilihing mas mura ang mga generic sa merkado. Hinihiling nito sa korte na itapon ang mga patent sa bagong gamot upang maibenta ito ng ibang mga kumpanya sa murang halaga.
Itinanggi ng Gilead ang mga claim ng demanda. Sa malinaw na pananalita na nilalaman sa isang kamakailang paghaharap sa korte, sinabi ng mga abogado ng kumpanya na ang kumpanya ay "walang tungkulin na bumuo, subukan, humingi ng pag-apruba ng, o ilunsad ang bagong produkto nito sa anumang partikular na timetable."
Pagbuo ng isang powerhouse
Ang Tenofovir ay natuklasan noong 1980s ng mga siyentipikong Europeo. Ang Gilead, noon ay isang maliit na kompanya ng biotech, ay bumili ng mga karapatang ibenta ito at, noong 1997, nakipagtulungan sa mga doktor mula sa UC San Francisco upang ipakita na nilalabanan nito ang HIV sa pamamagitan ng pagharang sa isang enzyme na kailangan ng virus na dumami.
Gayunpaman, ang orihinal na pormulasyon ng gamot ay may maliit na potensyal sa pagbebenta, dahil kailangan itong ibigay sa intravenously.
Binago ng mga siyentipiko ng Gilead ang komposisyon ng kemikal upang lumikha ng isang gamot na maaaring inumin nang pasalita. Inaprubahan ito ng federal Food and Drug Administration sa ilalim ng brand name na Viread noong Oktubre 2001.
Noong panahong iyon, higit sa isang dosenang taon pagkatapos ng pagpapakilala ng unang gamot sa HIV na AZT, ang impeksyon ay hindi na isang parusang kamatayan. Ngunit nang walang alam na lunas, ang mga pasyente ay madalas na umiinom ng mga kumplikadong regimen na kinasasangkutan ng maraming mga tabletas sa buong araw.
Ang Gilead ay bumuo ng mga pandaigdigang benta sa pamamagitan ng pagsasama-sama ng tenofovir sa iba pang mga gamot upang lumikha ng unang beses sa isang araw na gamot sa HIV, isang kulay rosas na oval na tinatawag na Atripla. Ngayon ang kumpanya ay nagbebenta ng iba pang mga kumbinasyon ng mga gamot sa ilalim ng mga pangalang Truvada, Stribild at Complera.
Noong 2009, ang halaga ng merkado ng Gilead ay lumampas sa halaga ng pharmaceutical giant na si Eli Lilly. Halos 80% ng $7 bilyong benta ng Gilead sa taong iyon ay mula sa mga gamot sa HIV na may kasamang tenofovir.
Mga babala ng mga doktor
Ang Tenofovir ay may hindi gaanong malubhang epekto kaysa sa ilang mga gamot sa HIV sa merkado, ngunit ipinakita ng mga unang pag-aaral sa hayop ng kumpanya na maaari itong magdulot ng pinsala sa mga bato at buto.
Nang maaprubahan ang gamot noong 2001, inatasan ng FDA ang Gilead na pag-aralan kung ang gamot ay makakasama sa mga tao sa parehong paraan.
Pagkalipas ng dalawang taon, noong 2003, nakatanggap ang kumpanya ng napakaraming ulat ng mga pasyenteng nakakaranas ng kidney failure at iba pang mga problema sa bato na naglagay ito ng babala sa label ng gamot. Ang label na iyon ay nagbabala sa mga doktor na ang isang pag-aaral ay natagpuan din ang mas maraming pagkawala ng buto sa mga pasyente na umiinom ng tenofivir kaysa sa isa pang gamot sa HIV.
Ilang beses, pormal na binalaan ng mga regulator ng US ang Gilead na minamaliit nito ang mga panganib ng gamot.
Dalawang beses sinabi ng FDA sa Gilead na ang mga sales rep nito ay lumabag sa batas sa pamamagitan ng pagbibigay sa mga doktor at pasyente ng mali at mapanlinlang na impormasyon na hindi nagpapakita ng mga side effect na nakalista sa label ng gamot.
Sa isang medikal na kumperensya noong Disyembre 2001, sinabi ng isang salesperson ng Gilead sa promotional booth ng kumpanya sa mga dumalo na ang Viread ay "walang toxicity" at "lubhang ligtas," ayon sa sulat ng FDA noong 2002. Tinawag ng isa pang kinatawan ng Gilead ang Viread na isang "himala na gamot."
Sa isang pambihirang hakbang sa susunod na taon, inatasan ng ahensya ang kumpanya na muling sanayin ang mga sales reps nito "dahil sa makabuluhang pampublikong kalusugan at kaligtasan ng mga alalahanin" na ibinangon ng kanilang paulit-ulit na maling pahayag, ayon sa sulat ng babala ng FDA noong Hulyo 2003.
Ang mga ulat ng pagkabigo sa bato at iba pang mga pinsala ay humantong sa mga tagapangasiwa ng gamot sa Europa na hilingin sa Gilead noong 2006 na paalalahanan ang mga doktor na subaybayan ang paggana ng bato ng mga pasyente.
Sa isang malaking pag-aaral noong 2012, sinuri ng mga doktor sa UCSF ang isang database ng higit sa 10,000 mga pasyente ng HIV sa Department of Veterans Affairs, na natuklasan na ang panganib ng malalang sakit sa bato ay tumaas ng 33% bawat taon na ang isang pasyente ay umiinom ng gamot.
Bilang tugon, sinabi ng isang executive ng Gilead sa Wall Street Journal na ang pag-aaral ay "nagpapalaki ng ilan sa mga panganib."
"Labis na nag-aatubili si Gilead na aminin na ang lumang tenofovir ay nakakalason sa bato," sabi ni Michael Shlipak, isang doktor ng UCSF na nagtrabaho sa VA pag-aaral.
Ipinaliwanag ni Bischofberger, pinuno ng agham ng kumpanya, sa isang panayam kamakailan na ang HIV ay maaaring magdulot ng mga problema sa bato at buto, na ginagawang mahirap sisihin ang gamot.
"Dahil lamang sa pagmamasid mo sa kidney toxicity habang ang isang pasyente ay umiinom ng gamot ay hindi nagpapatunay ng sanhi," sabi niya.
Ang talamak na sakit sa bato ay maaaring humantong sa mga problema sa puso at magsulong demensya. Maaari rin itong humantong sa kidney failure, na nangangailangan ng dialysis o transplant.
"Kadalasan ay mga kabataang lalaki ito, kadalasan ay nasa 40s," sabi ni Shlipak. "Nagtatapos sila sa isang kalidad ng buhay tulad ng isang tao sa kanilang 60s."
Ang pinsala sa mga buto ay maaaring maging lalong mapanganib sa mga bata, na ang mga frame ay umuunlad pa rin.
Kabilang sa mga ulat ng pinsala sa droga na ipinadala sa FDA ay ang isang 4 na taong gulang na umiinom ng tenofovir na ang mga buto ay biglang nanipis, at isang 10 taong gulang na batang lalaki na nagkaroon ng pananakit ng binti at abnormal na lakad. Isang 12-taong-gulang na tumatakbo ay "nakaramdam ng isang bagay na pumutok sa kanyang paa."
Si Sean Strub, 58, ay isa sa mga pasyenteng nakaranas ng pagkasira ng buto. Nagsimula siyang uminom ng gamot sa kanyang 40s at, sa loob ng ilang taon, sinabi ng kanyang doktor na mayroon siyang mga buto ng "isang 85-taong-gulang na babae."
Di-nagtagal pagkatapos nito, si Strub, ang tagapagtatag ng POZ, isang magazine para sa mga apektado ng HIV, ay nahulog at nabali ang kanyang bukung-bukong sa tatlong lugar, na nangangailangan ng operasyon, isang metal plate, mga pin at mga turnilyo.
"Ang iyong buto ay nagbabago nang napakabagal," sabi ni Strub. "Ang ilang mga tao ay hindi alam na ito ay nakakapinsala sa kanila."
Tungkol sa mukha
Ang mga siyentipiko ng Gilead ay nagtatrabaho sa isang proyekto upang muling balangkasin ang tenofovir at bawasan ang toxicity nito bago pa man maaprubahan ng FDA ang orihinal na gamot noong 2001.
Pumili sila ng isang reformulation - tenofovir alafenamide fumarate o TAF - para sa higit pang pag-aaral dahil naniniwala sila na ito ay mas mahusay na tumagos sa mga cell upang ang mga pasyente ay nangangailangan ng mas mababang dosis.
Sa isang pag-aaral ng hayop na inilathala noong 2001, natuklasan ng mga siyentipiko ng kumpanya na ang TAF ay may 1,000-tiklop na mas malaking aktibidad laban sa HIV kaysa sa orihinal na gamot na naimbento sa Europa. Na itinaas ang posibilidad ng mas kaunting toxicity.
Binayaran ng Gilead ang mga doktor para mag-recruit ng 30 pasyente ng HIV sa Los Angeles, New York, Philadelphia at Palo Alto para sa mga paunang pag-aaral upang makita kung paano ito gumagana sa mga tao. Natuklasan ng pagsubok na ang TAF, ang binagong pormulasyon, ay "may mas malaking antiviral potency" sa isang bahagi ng dosis.
Sa kabila ng mga magagandang resulta, noong Oktubre 2004, ang noo'y Chief Executive John Martin inihayag na itinigil ng Gilead ang proyekto.
Batay sa isang "panloob na pagsusuri sa negosyo," aniya, napagpasyahan ng mga ehekutibo na ang pang-eksperimentong gamot ay malamang na hindi "mataas ang pagkakaiba" mula sa matagumpay na hinalinhan nito.
Nagbago ang pananaw ng kumpanya pagkalipas ng anim na taon.
Sa pakikipag-usap sa mga mamumuhunan noong Disyembre 2010, inilarawan ni Kevin Young, executive vice president ng komersyal na operasyon, ang "isang kawili-wiling bagong molekula."
Ngunit hindi ito bago. Ito ay TAF.
Sinabi ni John Milligan, ang presidente noon ng kumpanya, sa mga analyst na ang mababang dosis na alternatibo ay maaaring magdagdag ng "malaking mahabang buhay" sa blockbuster na produkto ng Gilead at palitan ang mga benta nito.
At sinimulan ng kumpanya na ipakita sa publiko ang mga resulta mula sa mga nakaraang pag-aaral ng TAF.
Sa isang kumperensyang medikal noong Mayo 2011, inihayag ng kumpanya ang mga resulta ng isang pag-aaral noong 2003 ng mga pasyente sa Stanford at mga klinika sa New York at Chicago. Ang pagsubok ay nagpakita na ang bagong gamot ay mas epektibo kaysa sa lumang gamot sa isang-ikaanim ng dosis. Ang pag-aaral noong 2002 na kinasasangkutan ng mga pasyente ng Los Angeles ay nai-publish noong 2014.
Maraming mga medikal na mananaliksik ang matagal nang nagtalo na ang mga resulta ng klinikal na pagsubok ay dapat na mai-publish kaagad. Sa katunayan, ang isang pederal na batas, na ipinasa noong 2007, ay nangangailangan ngayon na ang mga resulta ng pag-aaral ay isapubliko nang hindi lalampas sa 12 buwan pagkatapos makumpleto ang isang pagsubok.
Tinanong kung bakit hindi nai-publish ng kumpanya ang mga resulta nang mas maaga, sinabi ng Bischofberger ng Gilead na hindi interesado ang kumpanya na i-publish ang mga ito noong panahong iyon dahil ibinaling nito ang atensyon nito sa iba pang pananaliksik sa HIV.
Si Martin Markowitz, isang doktor sa Aaron Diamond AIDS Research Center sa New York na tinanggap upang mag-recruit ng mga pasyente para sa parehong maagang pag-aaral, ay nagsabi na hindi niya natatandaang nakikipag-usap sa mga executive tungkol sa kung kailan mai-publish ang pananaliksik.
Sa oras na iyon, idinagdag niya, ang mga siyentipiko ng AIDS ay nakatuon sa paghahanap ng mga bagong uri ng mga gamot.
"Ang mga potensyal na pakinabang ng TAF ay inilagay sa isang back burner," sabi ni Markowitz.
Si Peter Ruane, isang doktor sa Los Angeles na ang pangalan ay nasa pag-aaral din, ay hindi tumugon sa ilang mga kahilingan para sa komento.
Ngayon, ang materyal sa pagbebenta ng Gilead ay nagpapaalala sa mga doktor ng toxicity ng orihinal na gamot, at hinihimok sila ng mga kinatawan na magreseta ng Genvoya at dalawang iba pang tabletang kumbinasyon na nakabatay sa TAF na naaprubahan sa huling dalawang buwan.
Upang patunayan ang kaso nito, armado ang sales force ng mga head-to-head na pag-aaral - bawat isa ay nagpapakita ng higit pang mga palatandaan ng pinsala sa bato at buto sa mga pasyente na umiinom ng mas lumang gamot.
Twitter: @melodypetersen
