Ang AHF South Africa ay nagpapatakbo mula noong 2002, nang buksan nito ang una nitong pandaigdigang klinika, ang Ithembalabantu People's Hope Clinic, sa Umlazi.  

Mula noon, lumawak ang mga operasyon sa 61 na pasilidad sa apat na lalawigan. Sa pakikipagtulungan ng Department of Health at mga lokal na pamahalaan sa KwaZulu-Natal, Eastern Cape, at Gauteng, sinusuportahan ng AHF South Africa ang paghahatid ng mataas na kalidad, komprehensibong mga serbisyo para sa HIV, sexually transmitted infections (STIs), at tuberculosis (TB) sa ilalim ng ang balangkas ng HIV, AIDS, STI, at TB (HAST).  

Sinusuportahan ng AHF ang mga pagsisikap ng gobyerno ng South Africa na magtatag ng mga epektibong modelo para sa paghahatid ng mga serbisyo ng HAST, pagpapanatili ng mga pamantayan ng pangangalaga, at paggabay sa estratehikong pagpapatupad ng mga serbisyong ito. Sa kasalukuyan, ang AHF ay nagbibigay ng suporta sa 61 na pasilidad sa pamamagitan ng direktang paghahatid ng serbisyo, pagsasanay at pagpapaunlad ng kapasidad, pagtuturo, pagsubaybay at pagsusuri, at sa pamamagitan ng pagbibigay ng mahahalagang mapagkukunan tulad ng kagamitan at imprastraktura.  

Ang pagkilala sa kahalagahan ng panlipunang mga determinant ng kalusugan—gaya ng pag-access sa pabahay, pangangalagang pangkalusugan, at nutrisyon—pinalawak ng AHF South Africa ang mga serbisyo nito noong 2021 sa pamamagitan ng paglulunsad ng programang Food for Health upang matiyak ang holistic na pangangalaga para sa pinabuting resulta ng kalusugan.